Nach der Niederlage im I. Weltkrieg und dem Ausbruch der Novemberrevolution 1918 mussten die mecklenburgischen Großherzöge abdanken. Erstmals wurde eine bürgerliche Regierung gewählt. Der Sieg und die Machtübernahme der NSDAP 1933 führten in der Landeskirche zu schweren Auseinandersetzungen zwischen der Bekennenden Kirche und den Deutschen Christen. Der wirtschaftliche Aufschwung der 1930er Jahre ging im Inferno des II. Weltkrieges unter.
Seit dem Ausbruch des I. Weltkrieges im Sommer 1914 zogen Tausende Mecklenburger mit dem Segen ihrer Pastoren in den Krieg. Viele kehrten nie wieder zurück. Nach der Niederlage des Deutschen Reiches und dem Ausbruch der Novemberrevolution 1918 dankte der Kaiser ab. Auch die mecklenburgischen Großherzöge, deren Vorfahren seit dem 12. Jahrhundert regierten, mussten gehen. Die 1755 eingeführte landständische Verfassung wurde aufgehoben. Die Freistaaten Mecklenburg-Schwerin und Mecklenburg-Strelitz entstanden. In beiden Ländern wurden bürgerliche Verfassungen verabschiedet, Landtage gewählt und neue Regierungen gebildet. Die geistliche Schulaufsicht erfolgte nicht mehr durch die Kirche, sondern durch den Staat. Die Vorherrschaft des Großgrundbesitzes blieb auf dem Lande bestehen, wo Tausende polnische Schnitter als Saisonarbeiter arbeiteten.
Die Weltwirtschaftskrise traf die Landwirtschaft und die nur schwach entwickelte Industrie hart. Die Zahl der Arbeitslosen stieg. Bei den Landtagswahlen 1932 siegte die NSDAP. In den 1930er Jahren erfuhr Mecklenburg einen starken wirtschaftlichen Aufschwung. Große Industriebetriebe, insbesondere der Rüstung, entstanden. 1934 kam es zum Zusammenschluss der Länder Mecklenburg-Schwerin und Mecklenburg-Strelitz. Sitz des neuen Landes Mecklenburg war Schwerin. Reichsstatthalter wurde der Landarbeiter und Kirchengegner Friedrich Hildebrandt. Viele NSDAP-Mitglieder verließen die Kirche.
Bis auf die NSDAP erfolgte die Auflösung aller Parteien. Jeglicher Widerstand gegen das NS-Regime wurde brutal unterbunden. Innerhalb der Evangelischen Landeskirche entbrannte der „Kirchenkampf“ zwischen den Anhängern der Bekennenden Kirche und den Deutschen Christen, die den Nationalsozialisten nahe standen. Unter Leitung des Landesbischofs Walter Schulz sollte die Kirche gleichgeschaltet und das Führerprinzip durchgesetzt werden. Zahlreiche Pastoren und Christen wehrten sich dagegen.
Gegenüber dem Massenmord an Juden, Roma und Sinti sowie behinderten Mitbürgern schwieg die evangelische Kirche weitestgehend.
Im Zuge des II. Weltkrieges mussten alle wehrdienstfähigen Männer an die Front. Viele gerieten in Gefangenschaft oder fielen. Die fehlenden Arbeitskräfte wurden durch ausländische Kriegsgefangene und Zwangsarbeiter ersetzt. Unbesetzte Pfarren übernahmen ältere oder kriegsuntaugliche Kollegen, vereinzelt auch Theologinnen. 1945 brach die Hitlerdiktatur zusammen.